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Cancer Cell | 胶原蛋白可减少癌症免疫抑制

发布于 2021-03-22 09:06:00 浏览量 (29)


与长期以来的观点相反,癌症相关成纤维细胞产生的I型胶原蛋白并不会促进癌症的发展,而是在控制胰腺癌的进展中起保护作用,德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在《Cancer Cell》上报道了一项新的研究“Type I collagen deletion in αSMA+ myofibroblasts augments immune suppression and accelerates progression of pancreatic cancer”。研究小组称,这一新的认识支持了新的治疗方法,即可以增强而不是抑制胶原蛋白。

 


研究发现,胶原蛋白在肿瘤微环境中起作用,阻止免疫信号(称为趋化因子)的产生,从而抑制抗肿瘤免疫反应。当胶原蛋白丢失时,趋化因子水平增加,癌细胞生长得更快。

 

 

胰腺导管腺癌(PDAC)的间质增生反应涉及I型胶原(Col1)的大量积累。但是,Col1PDAC进程中的精确分子和机制贡献仍然未知。活化的胰腺星状细胞/αSMA+肌成纤维细胞是PDAC基质中Col1的主要贡献者。我们使用自发性PDAC的双重重组酶基因小鼠模型,来特异性地删除肌成纤维细胞中的Col1。研究人员写道:“这将导致总基质Col1含量的显著降低,并加速PanINPDAC的出现,从而降低总体生存率。”

 

Col1缺失通过SOX9导致癌细胞中Cxcl5上调。Cxcl5的增加与骨髓源性抑制细胞的募集和CD8+T细胞的抑制有关,联合靶向CXCR2CCR2可以抑制间质Col1缺失时PDAC的加速进展。我们的结果揭示了肌成纤维细胞源性Co1l在调节肿瘤免疫和抑制PDAC进展中的基本作用。”

 

“几十年来,胶原蛋白一直是肿瘤微环境中研究最多的成分,但其确切作用尚不清楚。”研究人员说,“现在,我们知道这是人体癌症防御策略的一部分。如果我们能更好地理解该策略,即使它可能不是最佳选择,我们也可以努力增强人体的自然防御能力,从而产生治疗效果。”

 

胶原蛋白是人体中最丰富的蛋白质,由一类叫做成纤维细胞的细胞产生,主要存在于骨骼、肌腱和皮肤中。研究人员解释说,这种蛋白在肿瘤的发展和生长过程中也会在肿瘤内部和周围积聚,这使得研究人员推测它有助于促进肿瘤的生长、转移或耐药性。

 

为了研究这些可能性并阐明胶原蛋白的作用,研究团队创建了一个小鼠模型,在该模型中,胰腺癌发展过程中与癌症相关的成纤维细胞未产生胶原蛋白。从这些细胞(称为肌成纤维细胞)中基因删除胶原蛋白后,超过50%的胶原蛋白在肿瘤微环境中缺失。

 

随着胶原蛋白的减少,胰腺癌的生长加快,小鼠的整体存活率显著降低,这表明胶原蛋白在阻止癌症进展中起着重要的作用。

 

研究人员进一步研究了胶原蛋白是如何影响肿瘤发展的。在胶原蛋白减少的肿瘤中,癌细胞会产生较高水平的趋化因子,这些趋化因子会吸引髓样抑制细胞(MDSC),MDSC是一种抑制抗肿瘤免疫反应的免疫细胞。

 

研究人员发现,缺乏胶原蛋白的肿瘤中存在更多的MDSC和较少的免疫细胞,如T细胞和B细胞,可以发起有效的抗肿瘤反应。有趣的是,通过靶向治疗阻断趋化因子信号活性逆转了这些肿瘤的免疫状况,减缓了肿瘤的进展,使其恢复到与对照组相似的水平。

 

研究人员说:“这有点令人惊讶,因为我们认为胰腺癌是一种免疫检测能力差的癌症,具有免疫抑制性肿瘤微环境。然而,这项研究表明,免疫系统实际上在某种程度上控制着胰腺肿瘤的生长,当胶原蛋白丢失时,我们看到一个更有害的免疫抑制肿瘤微环境。”

 

研究人员指出,胰腺癌是最具侵袭性的肿瘤类型之一,总体而言预后较差,他承认胶原蛋白本身可能不是一种特别有效的防御机制,但它表明我们的身体正在尽其所能控制癌症的发展。

 

他把身体的反应比作刹车失灵的汽车。汽车无法像刹车良好时一样高效地停车,但总比没有刹车的汽车要好。

 

研究人员解释说,目前的挑战是确定一种治疗策略,通过增加胶原蛋白水平或增强胶原蛋白的下游效应来修复这些刹车。




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